無菌注射劑智能工廠設計與應用探索

本文在分析了制藥行業對智能制造的需求和難點的基礎上——以山東綠葉制藥有限公司設計的無菌注射劑智能工廠 為例，介紹了其設計要求、技術構架和實施情況。項目構建具有國際先進水平的企業信息化平臺，將智能運營、智能設計、智能生產、智能檢驗、智能物流縱向集成，實現了無菌注射劑全生命周期管理，符合藥品質量管理規范的要求，提升了企業國際競爭力。項目對制藥行業智能制造模式、途徑是一次有益的探索。

以人工智能、物聯網、云計算、機器人和大數據技術為代表的新一代信息技術與制造業深度融合，正在引發影響深遠的產業變革[1]。智能制造是基于新一代信息通信技術與先進制造技術深度融合，貫穿于設計、生產、管理、服務等制造活動的各個環節，具有自感知、自學習、自決策、自執行、自適應等功能的新型生產方式[2]。世界主要國家已將智能制造提升到國家戰略層面，推出了系列計劃，包括美國的“美國先進制造”、德國的“工業 4.0”、日本的“產業互聯”、中國的“中國制造 2025”、英國的“未來制造 2050”、歐盟的“2020歐盟地平線”等[3]。智能制造在全球范圍內興起，它是信息化和工業化深度融合發展的必然趨勢，信息網絡技術正在推動制造業革命。“中國制造2025”中提出了“十大領域”中包括了“生物醫藥及高性能醫療器械”。“健康中國2030”規劃綱要中明確提出“加強醫藥技術創新，提升產業發展水平”，“構建創新驅動、綠色低碳、智能高效的先進制造體系”。在國家戰略和先進技術的雙輪驅動下，中國的制藥業將迎來最好的發展期。

由于藥品是一種特殊的商品，具有對質量及其管理要求特別嚴格，生產過程要求高，藥品具有供應時間性強、品種多等特點。制藥行業的特殊性主要體現在藥品質量管理和藥品的生產兩個方面。從藥品質量管理的角度來看，藥品從研發、臨床、生產、配送、經營直到使用等整個生命周期各個方面的質量需遵循嚴格的質量管理規范。從藥品的生產的角度來看，兼有連續的流程化制造和間歇的離散化制造兩種形式[4,5]。智能制造的產品全生命周期的端對端的集成正好與符合藥品質量全生命周期的監管與追溯的需求。智能制造的高效、柔性化的生產模式也可很好的滿足藥品生產多樣性的需求。智能制造為傳統的制藥行業實現產業升級帶來了新的機遇。然而中國目前制藥行業在生產、經營和管理等方面的自動化水平與信息化水平相比與發達國家還存在較大差距。制藥行業智能制造的概念、內涵、技術體系和模式等都還在處于探索階段，我們不應該將一部分或局部的自動化、信息化或智能化內容作為制藥行業智能制造整體。也不能將其他行業的智能制造模式簡單的移植到制藥行業[4]。

為了探索智能制造的理論與應用，中華人民共和國工業和信息化部2017年組織實施了202項智能制造綜合標準化與新模式應用項目，其中包括山東綠葉制藥有限公司主持的“無菌注射劑智能工廠新模式應用項目”。該項目擬基于新一代信息技術和先進制造技術，進行無菌注射劑智能工廠建設。本文介紹了該項目的設計思路、技術框架、應用模式等。

無菌注射劑智能工廠的建設要求

根據《國家智能制造標準體系建設指南》(2018年版)[2]中所提出的“智能制造系統架構從生命周期、系統層級和智能特征三個維度”來進行描述。智能制造的關鍵是實現貫穿企業設備層、單元層、車間層、工廠層、協同層不同層面的縱向集成，跨資源要素、互聯互通、融合共享、系統集成和新興業態不同級別的橫向集成，以及覆蓋設計、生產、物流、銷售、服務的端到端集成。

智能工廠作為智能制造的載體（見圖1），以實體的形式承載著縱向集成，以數據的形式承載著端到端集成，以信息的形式承載著橫向集成。

無菌注射劑智能工廠的設計要求如下：

●遵循智能制造系統的基本特征：以關鍵制造環節智能化為核心，以端到端數據流為基礎、以網通互聯為支撐，有效縮短無菌注射劑產品研制周期、提高生產效率、提升產品質量、降低資源能源消耗，構建無菌注射劑智能工廠技術框架；

●遵循智能制造系統的三個集成維度：強化信息化基礎設施建設，結合無菌注射劑制造的特點， 實現智能研發、智能生產、智能監測、智能物流、智能運營；

●遵循GMP規范：醫藥行業的獨特性在于有嚴格質量管理要求，產品生產必須符合制藥行業的法規要求。無菌注射劑智能工廠建設中，應充分考慮GMP的符合性，加強數字化無菌注射劑車間的建設，引入高端智能制藥裝備并研究制訂相應科學、完整與可操作的計算機化系統驗證標準，實現車間的全自動生產、智能化生產，盡可能的減少人為因素對生產過程的影響；

遵循網絡信息安全規范：無菌注射劑智能工廠基礎通信網絡建設中，需要重點關注信息安全技術和措施，重點保護GxP相關電子簽名、電子記錄等數據完整性及系統安全性。

無菌注射劑智能工廠的技術框架

無菌注射劑智能工廠是將無菌注射劑設計、制造的全過程與信息化深度融合，通過對智能運營、智能研發、智能生產、智能檢測、智能物流五大系統的數據集成和系統集成，實現高效、安全、可持續的智能制造新模式。其技術框架如圖2所示：

圖2無菌注射劑智能工廠的技術框架

各部分簡要介紹如下：

信息化基礎設施：主要包括智能工業網絡和信息安全兩部分。智能工業 網絡構架分為辦公內部網絡、車間環形工業以太網、車間現場總線三層，以有線網絡為主，靈活部署了無線網絡節點。智能工業網絡安全系統主要采用逐級防御的理念，結合防火墻、 VPN、 DMZ、入侵檢測、異構防御等安全技術，為客戶架構一個全面的安全網絡系統實現視頻監控、身份識別、權限安全、數據備份等功能，保證信息安全。

智能研發：引進研發項目管理系統、實驗室監控系統，開展 ELN 電子實驗記錄系統升級，建立基于信息化集成的智能研發平臺，提升藥物研發在模擬篩選、成藥性評價、結構分析和對比研究方面的水平和效率。

智能生產：主要包括無菌注射劑生產線建設、 MES 系統、 SCADA 系統應用， 并與ERP、 WMS 等系統互聯。 實現生產數據自動記錄、數據可視化、物料的控制和跟蹤、電子批記錄、設備管理、配方管理、偏差管理、排產排程、質量追溯等功能。通過過程知識管理系統的開發和應用，實現生產數據的知識挖掘和模型構建，通過控制模型實現智能反饋調控，實時保障產品質量穩定性。

智能檢測：引入 QMS、 LIMS 系統，提高質量管理和質量檢測的信息化水平，減少業務流轉過程中的人工干預，降低了人工出錯的可能性，保證質量管理數據的可追溯性和完整性，實現檢測、生產、質保及客戶信息的共享。

智能物流：應用 WMS 系統，新建全自動立體倉庫，車間生產使用自動進出料系統等智能化物料轉運裝備，實現自動出入庫、 智能倉庫調撥、虛倉管理、物料自動轉運等功能。

智能運營：主要包括 ERP、 BI 系統應用與集成， 實現計劃、采購、質檢、庫存、生產、銷售、市場、財務一體化管理，完成物流、信息流和資金流的全面整合。實現高效的財務、供應鏈、生產、質量等大數據分析。

無菌注射劑智能工廠的實施

1、智能運營

綠葉制藥已完成ERP、BI初步建設實現計劃、采購、質檢、庫存、生產、銷售、市場、財務一體化管理，完成物流、信息流和資金流的全面整合。

制造企業生產過程執行系統(ERP)：

綠葉制藥為適應公司規模擴張、集團組織架構及管理模式的調整，正在部署一套靈活、開放的信息管理系統：

一是統一應用平臺，在企業內部網和社會互聯網的基礎上，建立面向集團統一的信息管理系統，使各成員單位的各業務系統統一在一個應用平臺上運行，滿足集團規模擴張、架構變化而系統無需重復投資、管理模式快速復制的要求；

二是集中信息資源，包括基礎管理信息、各類業務管理信息、分析評價與決策信息和外部相關信息，通過統一的應用平臺，將這些信息集中到集團的管理系統統一管理，實現信息資源的共享服務、信息資料的實時查詢及業務實施監控，同時通過信息集中管理，還可實現各管理層次信息一致性、可比性，增強企業內部成員單位間的比較和分析；

三是規范業務流程，通過系統實施過程中的流程梳理和優化，使集團業務流程制度化、規范化，并將集團一段時間內相對固化的業務流程固定在系統中，模式化各類業務管理流程和業務處理規則，以便提高業務的運作規范和效率；四是強化風險控制，建立統一的風險控制機制和預警機制，在業務的關鍵控制點預制風險控制模型，為管理者和決策者的風險管理提供支持，現代的管理不是“對過去經濟業務的反映和描述”，而是對“經營異常的管理”和“未來的預期”管理。

商業智能系統(BI)：

綠葉制藥將打造全公司統一的信息化平臺，統一信息系統，統一基礎規范，統一內控制度和業務流程，使相關業務系統數據緊密關聯集成。實現全公司從核心業務到支撐業務的全面信息化管理，加強業務內部協同及財務與業務的一體化。借助商業分析，強化對信息的收集、存儲和深度利用，建立智能信息綜合分析平臺，滿足從決策層到管理層的實時、全面的信息獲取和輔助分析。

2、智能研發

藥品上市前的研發包括臨床前研究、臨床研究，臨床前研究包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究。綠葉制藥規劃在藥品研發階段，應用研發項目管理系統和ELN實現對研發儀器網絡化的統一監測與控制，加強從實驗數據到實驗過程的信息化和規范化管理，實現研發經驗和知識分享，增進團隊協作能力和工作效率。

研發項目管理系統：

綠葉制藥上線該系統，可實現在具備安全性的環境之下，既可在儀器旁監看、輸入樣品信息，又可在辦公區域內處理報告。它可將所有儀器通過不同的連接方式，連接至同一控制界面中，實時檢測儀器狀態并反控儀器，實現數據自動采集、遠程監測控制、信息自動存儲處理等功能。所有儀器原先具備的聯機方式，經由不同界面(LAN、GPIB、RS-232、SCSI)連接AIC，AIC統一經由網絡模式，把儀器數據傳輸到中央檔案服務器。AIC本身可以直接反控儀器，具備緩沖儲存功能。當網絡出現問題時可以保護數據完整性，直到網絡恢復時才傳送至服務器存放。所有儀器采集的數據經由網絡傳輸，儲存到中央服務器。所有前端的客戶端，都可以經由服務器取得數據與方法。中央服務器可以和公司的域相同，降低IT人員管理，或是獨立于實驗室的服務器自成域。對于檔案型的數據，備份、歸檔并不需要特殊的軟件或是應用程序，只要服務器所支持的設備，都可以施行。最終可實現圖形界面及數據自動采集傳輸、審計追蹤、多模式的數據導出方式、多種方程式計算校正曲線、高級報告計算功能、網絡容錯機制等。

電子實驗記錄本系統(ELN)：

電子實驗記錄本系統是通過客戶端軟件記錄實驗相關的全部內容，包括實驗設計、過程記錄、儀器讀數、圖文結果、文獻引用。系統配置了分析和制劑的標準實驗模板。對于分析數據的計算過程，藥物分析模塊中增加了電子表格型的模塊，主管可直接看到原始數據的計算公式，便于復核。所有與儀器相連的計算機工作站上均裝有文件傳輸工具，儀器分析完成之后，可直接將圖譜發送到指定人員的電子實驗記錄本中。實驗記錄在電子簽名并審批通過后，通過設計的報告模板導出生成標準的PDF版實驗報告。

3、智能生產

綠葉制藥在無菌注射劑工程配備各類智能裝備，搭建以MES為主體的生產線，涵蓋無菌注射劑生產的的稱量配料、產品制備、灌裝/分裝、凍干軋蓋、燈檢貼標、外包裝等流程。其中MES系統以無菌注射劑生產管理為核心，通過生產信息支配整個生產過程，使人、設備按照工藝及預定的生產規程運作，減少人為因素、設備因素對產品質量的影響，提升生產管理水平、提高產品質量；MES系統中電子批記錄的實現，也可簡化批次生產步驟，降低制造、審查、放行的時間。

制造企業生產過程執行系統(MES)：

綠葉制藥MES系統以企業實際管理需求為基礎，緊密結合無菌注射劑生產制造的核心流程，將生成配方設計與工藝要求固化到系統流程中，對生產過程進行全流程管理與監控，對物料、生產數據進行全程防錯與追蹤，使管理者通過MES系統及時準確的掌握各個環節的生產質量情況，從而有效實現車間級的生產過程及質量管控，幫助保證生產合規、提高生產效率，使企業管理更加透明化、精細化和規范化，從而進一步提升質量管理水平。系統功能包括物料管控、成亮管控、關鍵工序標準化管控、電子批記錄、權限控制、中間品、成品入庫、信息化集成等。

SCADA系統：

系統包含生產數據集成、數據壓縮存儲、數據分類展示等功能。SCADA 的網絡架構圖見下圖， DB Server 向下從 DCS Server/PAT Server 等服務器采集跟工藝與質量有關的信息數據，向上為過程知識管理系統(PKS) WebServer 提供數據，用作海量數據的分析挖掘和模型構建，并最終用于模型預測和反饋調優。 DCS Server 又作為信息中轉站，可分別與 ERP、 MES 等系統進行數據交互，實現信息采集與傳遞。

過程知識管理系統(PKS)：

生產知識挖掘系統主要是針對產品的生產工藝，通過采集大量的實時數據（其中包括自動化控制系統采集的工藝參數數據，比如溫度、時間、 pH 等，也包括在線質量控制系統采集的質量信息數據，比如有效成分含量、雜質成分含量），通過數據挖掘方法，從大量的實時數據中分析工藝參數數據與質量信息數據之間的關聯性，從而獲得工藝參數對質量的影響規律，并建立相應的關聯數學模型。有了數學模型之后，即可知道參數波動對質量的影響，進而在生產中采用在線質量檢測手段，設置單元工藝的質量控制閾，當質量偏離控制閾時，及時反饋給自動化控制系統，對工藝參數進行相應調整，使質量回歸控制閾，達到閉環智能質量調控，實現數字化和智能化生產。

4、--智能檢測

綠葉制藥的生產線檢測工作由質量控制部和質量保證部完成，質量控制部完成樣品檢驗過程管理，采集檢驗數據，生成分析報表和檢驗報告單；質量保證部加強和規范業務流程的全面正確實施，檢測和控制產品質量。質量控制部引入LIMS系統，質量保證部引入QMS系統。LIMS系統采用先進的計算機網絡技術、數據庫技術、標準化的實驗室管理思想，組成全面、規范的管理體系；QMS系統實現對標準、法規、質量活動的全面管理，幫助質量部門執行質量改進措施，并進行數據分析和信息挖掘，協助用戶改進生產過程，提升質量管理水平。

實驗室信息管理系統(LIMS)：

綠葉制藥引入LIMS系統，將實驗室的業務流程、環境、人員、儀器設備、化學試劑等影響分析數據的因素有機結合起來，采用先進的計算機網絡技術、數據庫技術和標準化的實驗室管理思想，組成一個全面、規范的管理體系，為實現分析數據網上調度、分析數據自動采集、快速分布、信息共享、分析報告無紙化、質量保證體系順利實施、成本嚴格控制、人員量化考核等各方面提供技術支持。主要功能包括檢測業務流程管理、實驗室資源管理、質量管理、統計分析與查詢、系統管理等。

質量管理系統(QMS)：

通過該系統的應用，規范對人員、文檔、培訓的管理，該系統從文檔創建、審批、發布、培訓、再修訂到作廢，幫助綠葉制藥在整體范圍內確保文檔的一致性和合規性，對文檔的權限控制保證了文檔智能被授權的用戶查看，確保文檔安全性；該系統的培訓管理模塊可幫助綠葉制藥員工生產特定的培訓計劃并督促其按時完成，對管理者來說該系統可幫助其從宏觀上掌握員工或部門的培訓情況。系統還支持與多種商業培訓管理系統整合，實現使用日立的形式來管理培訓課程、對培訓效果進行評估和管理、生產培訓管理報告。

5、--智能檢測

綠葉制藥的生產線檢測工作由質量控制部和質量保證部完成，質量控制部完成樣品檢驗過程管理，采集檢驗數據，生成分析報表和檢驗報告單；質量保證部加強和規范業務流程的全面正確實施，檢測和控制產品質量。質量控制部引入LIMS系統，質量保證部引入QMS系統。LIMS系統采用先進的計算機網絡技術、數據庫技術、標準化的實驗室管理思想，組成全面、規范的管理體系；QMS系統實現對標準、法規、質量活動的全面管理，幫助質量部門執行質量改進措施，并進行數據分析和信息挖掘，協助用戶改進生產過程，提升質量管理水平。

實驗室信息管理系統(LIMS)：

綠葉制藥引入LIMS系統，將實驗室的業務流程、環境、人員、儀器設備、化學試劑等影響分析數據的因素有機結合起來，采用先進的計算機網絡技術、數據庫技術和標準化的實驗室管理思想，組成一個全面、規范的管理體系，為實現分析數據網上調度、分析數據自動采集、快速分布、信息共享、分析報告無紙化、質量保證體系順利實施、成本嚴格控制、人員量化考核等各方面提供技術支持。主要功能包括檢測業務流程管理、實驗室資源管理、質量管理、統計分析與查詢、系統管理等。

質量管理系統(QMS)：

通過該系統的應用，規范對人員、文檔、培訓的管理，該系統從文檔創建、審批、發布、培訓、再修訂到作廢，幫助綠葉制藥在整體范圍內確保文檔的一致性和合規性，對文檔的權限控制保證了文檔智能被授權的用戶查看，確保文檔安全性；該系統的培訓管理模塊可幫助綠葉制藥員工生產特定的培訓計劃并督促其按時完成，對管理者來說該系統可幫助其從宏觀上掌握員工或部門的培訓情況。系統還支持與多種商業培訓管理系統整合，實現使用日立的形式來管理培訓課程、對培訓效果進行評估和管理、生產培訓管理報告。

6、--智能物流

智能物流系統構造智能中央物流管控生產模式，以總部作為物流網絡的中央監控、調度與指揮中心，實時監控各分布式網絡節點的運行狀況，并具備網絡資源集中調度職能。對企業貨品的庫存，分布式庫存調撥，及時響應，并具備網絡資源集中調度職能。項目將建立集中為主、分散為輔，跨時空、跨地域、信息集成、物物相聯，中央集控兼具分布式布局的混合式智能物流管控新模式。主要包括智能立體倉儲系統、物流輸送系統、智能搬運系統等構成。

智能倉儲系統(WMS)：

具備全面物資管理功能，還支持動態盤點、動態庫存查詢、全生命周期管理等功能，確保企業及時準確地掌握庫存的準確數據，合理保持和控制企業庫存。智能倉儲解決方案，配有入庫輸送設備、出庫輸送設備、智能堆垛機、倉庫查詢系統等諸多設備。

車間智能物流搬運、運輸解決方案：

車間配備藥液傳輸管道、自動進出料系統、凍干機及隔離器。投料后，藥液全自動配制，經傳輸管道自動傳輸至灌裝機，藥液全程自動轉運；西林瓶、標簽等包材運送至車間后，轉運至洗瓶機、貼標機等設備，西林瓶經洗瓶機、隧道烘箱、灌裝機，由自動進出料系統轉運至凍干機完成凍干工藝，再由該系統自動轉運至軋蓋機。完成軋蓋工藝，經傳送至外包線完成外包

7、-通信網絡架構

在網絡架構上，采用超融合一體機作為服務器承載MES系統平臺，網絡核心為兩臺高性能工業級交換機，主備冗余，連接匯聚層網絡和邊界防火墻，提供核心交換能力，同時利用核心交換機的萬兆口連接超融合一體機，為其存儲流量的同時同步提供低時延高帶寬的轉發能力。通過工業級環網骨干交換機，提供環網匯聚接入能力，將下屬的無菌注射劑產線上的下層工業級交換機匯聚起來，構成環網，可提供快至數十毫秒的實時收斂冗余能力。架構如圖3所示：

圖3 網絡構架圖

結語

項目針對國內醫藥行業生產制造智能化程度相對薄弱的現狀，以關鍵制造環節智能化為核心，以網絡互聯為支撐，通過高端制藥裝備的配置，開展MES、LIMS等信息系統的建設和集成，最終實現對無菌注射劑研發、生產、檢測、物流的全生命周期管控，為醫藥行業的智能制造提供示范，積累經驗。

項目實施中引入MES系統，可最大限度減少生產過程中人為的干預，提升生產數據完整性、可追溯性，滿足制藥企業生產過程的合規性需求；通過構建信息化質量管理體系，實現全面質量監管的智能化。項目的成功實施，其模式可進行復制，帶動醫藥產品質量的整體提升。

綠葉制藥是我國新藥創新與國際化的先導者，目前有利培酮長效制劑、羅替戈汀長效制劑等7個產品在海外開展注冊，并取得階段性進展，本項目的實施將使企業在生產管理體系不斷與國際一流水平接軌，加速創新成果在國際市場的落地轉化，支撐并加快我國制藥企業的國際化進程。

本項目是對制藥行業智能制造新模式的一次有益的探索。項目構建具有國際先進水平的企業信息化平臺，將ERP、BI、MES、LIMS、QMS、WMS等系統與生產實際進行結合，實現了信息化和制造業的深度融合；項目引入高端智能制藥裝備并研究制訂相應科學、完整與可操作的計算機化系統驗證標準，實現車間的全自動生產、智能化生產，盡可能的減少人為因素對生產過程的影響，符合GMP的要求。但該系統仍然處于智能制造的初期階段，未來將進一步加強設備層、制造執行層、經營管理層、決策層的縱向集成和深度融合，要真正實現從“制造”到“智造”的轉變，仍然任重道遠。

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